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正文摘录:

·144·JournalofClinicalandExperimentalMedicineV01.6，No.7Julr.2007情况下，cyolinD1在G1期是恒定的，其过量表达可导致G1缩短，细胞分裂速度加快，在肿瘤的发生机制中具有重要意义。因此，cyelinD1被称为“cellcycleentrymarkers”。生长因子可通过c—mvc、k—ras等诱导cyclinD1的表达，故cyclins被称之为“生长因子感受器”。在丝裂原刺激下，cyclinDI可持续表达，而去除CSFl后，其合成立即停止。CyclinD1为大多数组织增殖所必需，缺乏cyclinD1的小鼠视网膜各层细胞数显著减少，说明cyc—linD1在正常组织细胞中的增殖作用。相反，cyelinD1过表达会使细胞体积减少，Gl期被缩短。3细胞周期蛋白依赣激酶抑制蛋白在20世纪90年代初，科学家们分别发现了细胞周期的重要调节因子一细胞周期蛋白激酶抑制蛋白，又称为CDK抑制蛋白fcvclindependentkinaseinhibitor，CKIorCDKinhibitoryprotein，CIP)。根据这些因子与CDKs相互作用的特异性和序列同源性可分为两类，一类是INK4(inhibitorsofkinase4，激酶4抑制因子)家族，另一类是CIP／KIP家族。INK4家族包括p15(INK4b)、p16(INK4a)、p18(INK4c)和p19(INK4d)，这些蛋白在结构上都含有4个锚重复序列，它们可以识别CDK4和CDK6，但不识别CDK2。CIP／KIP家族包括p21、p27和p57，这一家族的蛋白都有一个N端的CDK抑制性功能域，它们与eyelins—CDKs复合物相互作用，限制eyclinD—CDK4复合物的形成和Rb基因的磷酸化‘”““，抑制cyclinA—CDK2和cyclinE—CDK2激酶活性，从而调节细胞周期的进程。研究表明，CKI是增殖细胞G1／S期的负性调节剂，有利于维持pRb基因的活性”””’。目前，已有CKI类药物作为抗肿瘤药物进行临床试验中，如flavopiridol(一种黄酮类抗肿瘤药)，将会给肿瘤的靶向治疗带来希望”。…。近年来一种新的CKI引起了人们的注意，这就是14—3—3a，14—3—3口是14—3—3家族成员之一，是人类乳腺上皮细胞的特异性标记，参与DNA损伤后细胞周期G2期的调控。在DNA损伤后由1'53和P21诱导14—3—3tr表达，阻止eyelinBI／CDKl复合体从细胞核进入细胞质导致细胞周期从G2向M期的停止【”一…。4CyclinDl与肿瘤的关系4.1头颈部鳞状细胞癌约有35％一64％的头颈部鳞状细胞癌表现有cyelinD1蛋白过度表达和(或)CCNDl扩增。cyclinD1蛋白过度表达不仅与复发有关，还与病变演进，淋巴结受累及生存期缩短相关。4.2乳腺癌大约一半的浸润性乳腺癌cyclinD1蛋白的表达水平高于正常上皮。另外有学者用原位杂交方法检测到原位导管癌中eyelinD1mRNA过度表达，并据此可与导管的非典型性增生和其他不易发展为浸润性癌的病变相区别。4.3食管癌CyclinD1在食管癌中的扩增和过度表达率约为30％，在某些研究中显示与死亡率呈正相关。CyclinD1反意义链能使转化了的食管癌细胞表现型发生逆转，为eyclinD1在该部位恶性肿瘤中的作用提供了有力证据。有一项试验证实：在32例黏膜内食管鳞癌中，有26例cyclinD1(81.3％)表达阳性，125例进展期ESCC中107例cyclinD1(85.6％)表达阳性，其余病例eyclinD1表达阴性。这表明eyclinD1在ESCC形成过程中的早期分子事件Ⅲ]。CyclinDI阳性患者食管鳞癌生存率低于cyclinD1阴性患者”“。研究表明，大约32％的食管癌中发现有cychnD1基因的扩增，92％有cyclinD1的过表达。相反，无cyc—linD1表达的肿瘤组织中，也未发现pRb基因的表达。这表明肿瘤发展过程中pRb基因在细胞周期中的抑制作用可以通过弛基因表达丢失或cyclinDI表达增加而被削弱”。“。将反义cyc—linD1基因转染食管癌细胞系HCE7(表达高水平cyclinD1)，结果发现转染cyclinDI反义基因的食管癌细胞有cyelinD1蛋白表达下降，生长受限及裸鼠致瘤性的丧失”“。4.4肝细胞癌在10％的肝细胞癌中观察到cyclinD1基因扩增和蛋白浓度升高。有学者提出乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)整合入CCNDI基因或其临近的调节序列可能是恶性转化的机制。CyclinDI过表达是肝癌的早期事件，在肿瘤分化过程中起重要作用，其过表达与肿瘤预后差有关”。。。4.5结直肠癌最近发现eyelinD1蛋白过度表达不仅是结直肠癌演进中的重要事件，还可能是独立的预后因素。与周围的正常、过渡或增生性黏膜相比，散发性／家族性腺瘤性息肉和腺癌中eyclinD1核染色增强。另外，与食管癌一样，eyclinD1反意义链也能抑制结肠癌细胞的生长。4.6生殖泌尿系肿瘤膀胱移行细胞癌中，CCNDI扩增率在6％至21％之间。CyclinD1的改变可能是膀胱癌变的早期事件，扩增和过度表达对预后的意义尚未确定。CyelinD1异常也常见于外阴和宫颈鳞癌，在宫颈内膜癌中，CCNDl扩增很罕见，但约40％的病例有cyclinD1过度表达。4.7肺癌非小细胞肺癌细胞的增殖与烟草的刺激及cyclinD1表达增加有关，研究表明””尼古丁或NNK[4一(甲基亚硝胺)一1一(3一吡啶基)一1一丁酮]可刺激cyclinDI的表达，促进肺癌细胞的有丝分裂，这一现象是和cyclinD1表达增加有关的。抑制cyclinD1的表达可使烟草的促增殖作用减弱。5展望CyclinD1在人类多种肿瘤中的作用说明了细胞周期改变在肿瘤发生中的重要性。细胞周期调控基因对于肿瘤发病机制的研究以及肿瘤治疗提高了重要的理论基础，也因此将会成为肿瘤靶向治疗的新目标。参考文献f1]McCabeML。DlaminiZ.ThemolecIllarmechanismsofoesophagealcancer[J].IntLrD／HUFI~’pharmacol，2005，5(7—8)：Ill3一1130.『2]Sendemwic以MNoveldirectandindirectcyclin—dependentkinasemodulatorsforthepreventionandtreatmentofhumanneoplasms[J].CancerChemotherPharrrmeol。2003，52(Suppl1)：$61一s73.[3]HunterT.Brakingthecycle[J].Cell，1993，75(5)：839—841.[4]ObayaAJ.SedivyJM.Regulationofcyclin—Cdkactivityinmammaliancells[J].CellMolLifeSci，2002，59(1)：126—142.[5]SchaferKA.Thecellcycle：AReview[J].VetPathol，1998，35(6)：461—478.[6]KambA，GmisNA，Weaver—FeldhausJ，eta1.Acellcyclel'~gullltorpotentiallyinvolvedingenesisofmanytumortypes[J].Science，1994，264(5157)：436—440.[7]LeeWH，BooksteinR，HongFD，eta1.Humanretinoblastomasuscep-tibilitygenecloningidentificationand~quenee[J].Science，1987，235(4794)：1394—1399.『81SmithRC，WittaKN，AntelmanM，eta1.Adenovifialconstructsecondingphosphorylationcompetentfulllengthandtruncatedformaofthehur衄retinoblastomaproteininhibitmyocyteproliferationandfor-mation[J].Circulation，1997，96(6)：1899—1905[9]KatoJ，MatsushimeH，HiebertSW，eta1.DirectbindingofeyclinDtotherestinoblastomageneproduct(pRb)andpRbphosphorylationbythecyclinD—dependentkinozeCDK4[J].GenesDev，1993，7(3)：33l一342.[10]MoralesCP.SouzaRF，SpechlersJ.HallmarksofcancerprogressioninBarrett’soesophagus[J].Lancet，2002.360(9345)：1587—1589.[11]XingEP，LangG，WangL，eta1.LossofhetereozygesityoftheRbgenecorrelateswithpRbproteinexpressionandassociateswithp53al-terationinhumanesophagealcancer[J].ClinCancerRes，1999，5(5)：123l一1240.