如发现有乱码，请点击下面链接浏览原文
正文摘录:

·148·Journal矿Clinic耐andExperim,mkzMedicine％f.6，№.7July,.2007PPAR6与代谢综合征的关系研究进展于丹马红‘(首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心北京100050)【关键词】过氧化物酶增殖物激活受体代谢综合征2005年国际糖尿病联盟第一次给代谢综合征(MS)作出定义，即：以中心性肥胖为核心，合并血压、血糖、甘油三酯升高和／或高密度脂蛋白胆固醇(HDI.。一c)降低。其中中心性肥胖采纳腰围作为诊断指标。代谢综合征的实质是多种心血管病危险因素的聚集。据2001年美国国家胆固醇教育计划成年组统计，美国约22％成人患有MS”0。近10多年来，随着我国经济发展和生活水平的提高，代谢性疾病有明显增高趋势，据统计我国城市和农村MS患病率分别为30.5％和18.1％。MS也已经成为威胁我国人口健康的重要因素。为了解决全球面临的公共卫生问题，人们进行了许多研究解释MS发生的机制。其中最引人注目的是对过氧化物酶增殖物激活受体(f)eroxisomeproliferator—aetl’.vatedreceptors，PPARs)的研究。1过氧化物酶受体家族PPARs是配体激活转录因子，属于核受体超家族，能够调节脂肪酸代谢。PPARs与RXR(Retinoidxreceptor)结合形成异二聚体，再与PPRE(PPAR反应元件)结合发挥作用。PPARs有三种亚型，分别为.PPAR8，PPAR8和PPAR8。PPAR8和PPAR8的特异选择性激动剂发现较早，因而对其生物学作用研究较多，PPAR8和PPAR8与各种疾病的关系也已有大量报道。PPAR8主要在褐色脂肪组织和肝脏表达，肾、骨骼肌和心脏也有少量表达。PPAR8能与其天然配体白三烯曰14(LTB4)以及具有降血脂作用的贝特类药物(fibrates)结合发挥其生物学作用。有研究报道，PPAR8敲除小鼠，禁食后会发生严重的低血糖和低体温，肝脏和心脏脂质堆积增加，说明PP.AR8对于肝脏和心脏的脂肪酸摄取与氧化发挥重要作用”0’。PPAR8主要分布在脂肪细胞和巨噬细胞，主要与脂肪细胞分化，脂肪蓄积以及糖代谢的动态平衡有关。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类(TZDs)是PPAR8特异的选择性合成配体，能够降低餐前和餐后血糖以及血浆游离脂肪酸水平。PPAR8广泛分布于各个组织，2003年葛兰素史克才发现了PPAR8的特异选择性激动剂GW501516，从那时起对PPAR8的生物学功能的研究才逐渐引起人们关注。2组织分布殛其配体1992年，Schmidt等”0首先在人骨肉瘤细胞库中发现PPAR。机体各个组织器官均有PPAR8的表达，在脂肪组织以外的其它组织中，PPAR8的表达是PPARs中最丰富的。禁食过夜后，肝脏和肾脏的PPAR8的mRNA表达水平下降达80％。前列腺素12(PGl2)和饱和脂肪酸是PPAR8的配体，但这些配体也可同时激活PPAR8和PPARB。最先发现的一个高亲和力的PPAR8配体是GWSOl516，它对PPAR8的选择性较其它亚型高1000倍以上。Chawla等”。报道，天然的低密度脂蛋白颗粒可能是PPAR~i的内源性配体，尤其是脂蛋白脂肪酶水解极低密度脂蛋白(VIJI]L)产生的甘油三酯是巨噬细胞中PPAR8最有效的激活剂。PPAR8缺陷的巨噬细胞对VLDL颗粒的转录反应消失。3PPAR8敲除小鼠模型’通迅作者：E—mail：衄~angmd@yahoo.com.cn目前已经建立了两种不同的PPAR~敲除小鼠模型。第一种是由Gonzalez等”’建立的PPAR8配体结合区缺失的小鼠模型。从胚胎时期到产后，该小鼠一直较正常小鼠体形小，大脑胼胝体的髓鞘形成异常，性腺脂肪沉积较少，CD36表达增加，皮肤中表皮增生。研究者据此推断，PPAR8与大脑的发育，髓鞘形成，脂质代谢以及表皮细胞增殖均有关。与此同时，Barak”0等建立了敲除几乎全部PPAR8基因的小鼠模型。但由于胎盘功能不全，90％的PPAR8敲除小鼠死于胚胎期，存活的小鼠则表现出极度无脂肪表型。两种不同目标基因敲除策略是两种PPAR8敲除小鼠死亡率不同的主要原因。第一种截断受体的小鼠，可能由于仍有PPAR活性而存活。4PPAR8与脂肪细胞分化脂肪细胞分化能够诱导PPAR8的产生，使非脂肪形成细胞表达PPAR8可以将其转化成为成熟的脂肪细胞。脂肪细胞分化也能诱导PPAR8的形成。Grimaldi等”’建立了强迫表达PPAR8的3’13132成纤维细胞，该细胞能够对抗脂肪分化。研究者还发现，单独使用脂肪酸或PPAR8激动剂都不能引起脂肪细胞分化，如果把细胞暴露既有脂肪酸又有PPAR8的环境，即可观察到典型的脂肪细胞分化的表现；说明PPAR8基因表达是受PPAR8调控的。他们还发现PPAR8的过度表达能够加强前脂肪细胞Obl771和3r乃一F442A中脂肪酸诱导的脂肪分化相关基因的表达；PPAR8基因在AF2区域的活化不足突变使以上作用明显减弱，这也证明了PPAR8在脂肪酸诱导的前脂肪细胞的分化中发挥重要作用”。。总之，在前脂肪细胞中内源性PPAR8与脂肪酸具有协同作用，增加。PPAR8的表达；并且诱导前脂肪细胞313一Ll和NIH一3B的分化。并且PPAR8在不同的前脂肪细胞系中，促进脂肪细胞分化的作用亦不相同。与体外试验结果不同，脂肪特异PPAR8基因缺失小鼠的脂肪组织含量没有变化。脂肪组织中，有活性PPARB的表达(非配体激活的PPAR8)可导致小鼠无脂肪，但并没有观察到不规则的脂肪形成；证实了：PPAR8对3T3一Ll细胞分化没有作用”J。活体试验资料表明，体外PPAR8对脂肪组织脂肪分化的直接作用在体内并不存在，在全身脂肪代谢中的PPAR8发挥的作用远超出PPAR8对脂肪细胞分化的直接作用。5脂肪细胞和骨骼肌细胞的脂肪酸8氧化2003年，4组试验分别报道了PPAR8的活化能够防止肥胖。Wang等”。研究发现，白色和褐色脂肪组织中，活性形式的PPAR8的过表达能够上调与脂肪酸氧化和能量消耗相关的基因表达，防止高脂饮食引起的肥胖、脂肪肝，降低高脂血症。用PPAR8处理db／db小鼠，能够防止肥胖的发生。体外试验中，脂肪细胞和肌细胞中PPAR8的活化能够增加脂肪酸氧化和能量消耗。研究者还发现PPAR8的辅助激活因子前列腺紊c—ld(PGC—la)同时也是PPAR8的有效的辅助激活因子；.PPAR8是一个脂肪细胞和骨骼肌细胞中广泛的存在的调节脂肪消耗的因子。，