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正文摘录:

格床和实验医学毒志2007年7片第6卷第7期·149·‘Tanaka等”…也发现PPAR8激动剂，GW501516，通过调节大鼠L6肌细胞的脂肪酸转移，8氧化以及线粒体呼吸作用调节脂肪酸氧化。GWS01516还能够诱导丙酮酸脱氢酶的mRNA表达，继而增加葡萄糖氧化，糖异生和PGC—18的形成。PPAR8介导的脂肪酸氧化仅发生在骨骼肌细胞而不发生在GWS01516处理的肝脏。GWS01516处理能够明显减少体重增加，但高脂饮食动物的进食量并不减少。PPAR8激动剂还能够改善高脂饮食引起的胰岛素抵抗，这可能是通过改善肌肉和全身脂质代谢，增加脂肪消耗的结果。在体外培养的肌细胞和体内的骨骼肌细胞GW501516诱导的基因表达改变与寒冷，禁食以及过长运动引起的基因表达改变非常相似。PPAR8的生物学作用可能参与糖代谢和脂肪酸代谢转换。脂肪组织在禁食或运动时释放游离脂肪酸，这些脂肪酸作为PPAR8的配体刺激骨骼肌脂肪酸氧化和产热。这与PPAR8是中枢产热转录因子的假说一致。此外，分离正常饮食的野生型小鼠的胰岛并用GWS01516处理，葡萄糖刺激引起的胰岛素释放显著增强。因此很有必要研究PPAR8激动剂处理胰腺是否能够防止或延迟Ⅱ型糖尿病时的8细胞损失。Dressel等”“发现在肌细胞系C2C12中，GW501516也能发挥相似作用，这表明PPAR8激动剂能够诱导与脂肪利用、8氧化和能量消耗相关基因的表达。Hoist等”“指出禁食24小时腓肠肌PPAR8的表达上调，PPAR8激动剂GWl514能够诱导小鼠C2C12肌细胞中与脂肪酸摄取和代谢相关的基因表达。此外，他们还制成的体内骨骼肌细胞特异PPAR8过表达的动物模型。这些小鼠体脂含量减少与脂肪细胞变小和氧化酶活性增强有关。组织学检查表明，肌肉内氧化的肌纤维数量增加。肌肉特异性PPAR8过表达引起的肌肉重塑与耐力训练引起的相似。他们还指出，适度运动的野生型小鼠肌肉内PPAR8蛋白增加，与没有训练的小鼠相比，肌肉内PPAR8对脂肪酸氧化的作用也增强，这说明，骨骼肌内PPAR8的活性形式组成成分定向表达或PPAR8激动剂处理均能产生氧化的I型胶原；肌肉中慢纤维收缩蛋白、线粒体产生和8氧化相关基因均上调。PPAR8转基因小鼠运动耐力明显增高；PPAR8敲除小鼠运动耐力明显下降。最近有报道称，PPAR8激动剂通过不依赖胰岛素的途径增加分化的C2C12细胞和原代人骨骼肌细胞的葡萄糖摄取；这个作用与ERKl／2，MAPK，p38MAPK和AMPK的表达和磷酸化增加同时发生”…。PPAR8激活能够诱导骨骼肌的脂肪酸8氧化和葡萄糖转运。6PPAR8与脂蛋白代谢PPAR8激动剂，GWS01516能够增加肥胖猕猴胰岛素抵抗时HDI.一c的水平，同时降低LDL水平和禁食甘油三酯及胰岛素水平。另一个PPAR8激动剂，L165041可增加肥胖和糖尿病小鼠HDI.一c水平.但对血浆甘油三酯水平并无影响”…。Akiyama等”“研究缺少配体结合区域的PPAR8敲除小鼠的脂蛋白代谢，发现PPAR8敲除小鼠血浆甘油三酯和游离脂肪酸增高，但总胆固醇，游离胆固醇和磷脂类与正常饮食小鼠相似。PPAR8敲除小鼠，高脂饮食10周，TG水平显著增高。与野生型小鼠相比，PPAR8敲除小鼠肝产生VLDL增多，LPL活性下降，肝内血管形成素样蛋白3、4增多。这些资料与定向激活PPAR8后可引起低脂血症一致。尽管如此，PPAR8敲除小鼠(几乎敲除全部PPAR8基因)，在正常饮食时8血清总胆固醇(TC)，总甘油三酯(TG)，HDI.一c和游离脂肪酸(FFA)没有任何改变。目前还没有相关资料说明高纤维饮食脂蛋白变化。两种PPAR8敲除小鼠在正常饮食时脂蛋白成员变化的差异发生的原因还不清楚。一个可能的原因是他们敲除PPAR8的方法不同。PPAR8激动剂的作用或PPAR8的活化与PPAR8受体缺失造成脂蛋白代谢上的不同是难免的。受体激动剂的生物学作用可能不一定与受体基因缺失完全相反。7PPAR8与动脉粥样硬化PPAR8在血管平滑肌细胞中过表达，融合后细胞增殖增加，PPAR8活化通过增加A和B类清道夫受体(SR—A／B)以及脂肪分化相关蛋白(Adipophilin)来增加人巨噬细胞脂质蓄积。感染则促进血脂障碍发展形成粥样斑块。Welch等”‘’提出，PPAR8激活剂发挥效应是由于PPAR8活化和巨噬细胞建立重叠的PPAR8和PPAR8转活和反式阻抑作用。由于PPAR8活化抑制了脂多糖或干扰素8(INF一8)的敏感基因，PPAR8活化能够引起巨噬细胞抗感染作用。与体外试验结果相反，野生型小鼠与巨噬细胞PPAR8敲除小鼠使用或不使用GW501516，巨噬细胞表达SR—A，CD36均没有变化。此外，他们发现PPAR8通过与转录子结合和分离分别引其促炎和抗炎。巨噬细胞PPAR8缺失能够形成抗炎特点，在l』I】L受体敲除的小鼠表现出较少的动脉粥样硬化发生，这表明PPAR8缺失加强抗炎转录抑制物的释放。PPAR8过表达通过降低抗炎抑制物的释放使巨噬细胞单核细胞趋化蛋白一1(MCP一1)水平增加。这个效应能够被GW501516完全逆转。没有结合配体的PPAR8受体的数量决定感染的特点。这些结果表明，PPAR8激动剂在体内有抗动脉粥样硬化的作用。当然也存在不同的说法，IJi等…0发现另一种PPAR8配体，GW0742，不能降低LDL受体敲除小鼠的动脉粥样硬化。在LDL受体敲除小鼠，GW0742对Tc，HDL—c，和LDL—c仅有轻微影响，降低VLDL或TG的作用亦不明显”0”。。8PP'AR8与心肌细胞脂肪酸氧化PP'AR8对骨骼肌细胞的作用能够扩展到对心脂质代谢领域的研究。Gilde等”…发现PPAR8和PPAR8，对调节心脂质代谢发挥重要作用。GW0742还能够部分恢复从PPAR8敲除大鼠分离的心肌细胞的与脂肪酸氧化相关的主要基因的表达。Cheng等…。还检查PPAR8敲除小鼠的心肌脂肪酸氧化，发现这些小鼠均发生心功能不全，进行性心肌脂肪蓄积，心肌肥厚和充血性心力衰竭。对于表达PPAR8的小鼠，GW0742能够增高离体的心肌细胞脂肪酸氧化相关基因的转录水平；而PPAR8敲除小鼠没有反应。PPAR8激动剂，wYl4643能够使PPAR8敲除小鼠降低的脂肪酸氧化相关基因的转录水平恢复。这些数据表明PPAR8与PPAR8均和心脏脂肪酸氧化有关系。虽然目前关于PPAR8生物学作用的研究还不多，但已证实其对脂肪代谢和脂肪分化具有重要调节作用，PPAR8可能成为治疗代谢综合征的新的分子靶点。对于PPAR8调节代谢的信号通路，及其与各种脂肪因子如脂联素、瘦素等，代谢性疾病是否存在关系，仍需进一步研究证实。参考文献[1]Leone1、c。WeinheimercJ，Kelb，DP.Ac^ticalⅡ】lefortIl。pero~ciso【neproliferators∞tivatedr∞eptor8(PPARa)inthecelhlarfastingnsponse：ThePPARa—nuUlEnouse丑samodd0ffattyacidofidmion150i“·ders[J].ProcNailAcadsciusA，1999，96(13)：7473—74788.[2]KersteDs，SeydouxJ，Peten}JM，eta1.Perox~someproliferatoJr—aetl-vatedIec。ptllr8mediatesthea.taptivere8ponse【0fasting[J]JClinIn-vest，1999。103(11)：1489—1498.[3]SchmidtA，EndoN，RudedgesJ，eLa1.1dentificalion0fanewmember0fthesteroidhormonereeeptors“perfamilythatisaclivatedbyaperoxi-